Des microbes et des virus

Récemment, une conférence a été organisée pour explorer les virus zombies, une nouvelle avancée incroyable. Certains micro-organismes intestinaux ont un super pouvoir effrayant : ils peuvent ranimer des virus dormants qui se cachent dans d’autres microbes. Ce réveil viral déclenche des infections complètes qui détruisent les cellules porteuses du virus informatique. C’est ce que le laboratoire d’Emily Balskus, chercheuse au Howard Hughes Medical Institute, a d’abord publié dans une préimpression sur bioRxiv, puis dans la revue Nature le 23 février 2022. Ils ont découvert qu’une molécule cryptique connue sous le nom de colibactine peut tirer les virus tueurs de leur sommeil. Les microbes génèrent souvent des composés nocifs pour s’attaquer les uns aux autres dans les quartiers exigus de l’intestin. Mais parmi ces substances chimiques, la colibactine est peu commune, explique Balskus, biologiste spécialiste des substances chimiques au Harvard College. « Elle ne tue pas directement les organismes cibles, ce que nous pensons généralement que les toxines microbiennes nuisibles font au sein des communautés microbiennes. » Au lieu de cela, la colibactine modifie le matériel cellulaire microbien, déclenchant ainsi des infections latentes – et mortelles – cachées dans les génomes de certaines bactéries. Les humains recherchent depuis longtemps les composés puissants que les microbes créent. « Nous en savons beaucoup sur les propriétés de leurs substances chimiques, nous les purifions en laboratoire et nous les utilisons comme médicaments, notamment comme antibiotiques », déclare Breck Duerkop, qui mène des recherches sur les infections bactériennes à la faculté de médecine de l’université du Colorado. La raison pour laquelle les micro-organismes fabriquent ces composés et les effets qu’ils ont sur les micro-organismes voisins sont des questions qui restent ouvertes, déclare Duerkop, qui n’a pas participé à cette recherche. Il appelle les nouveaux travaux du groupe de Balskus « un pas dans la bonne direction ». Les chercheurs savent depuis de nombreuses années que la colibactine peut faire des ravages sur le matériel cellulaire humain. L’étude de Balskus et d’autres chercheurs indique que cette substance endommage l’ADN, ce qui peut entraîner un cancer colorectal. Mais l’établissement d’un lien entre ce composé et la maladie s’est avéré particulièrement difficile. En 2006, un groupe français a signalé que les cellules de mammifères qui avaient été exposées au micro-organisme intestinal E. coli subissaient des dommages mortels à leur ADN. Ils ont établi un lien entre ces dommages et un groupe de gènes d’E. coli codant pour des mécanismes de création d’une molécule complexe. Baptisée colibactine, cette molécule était extraordinairement difficile à étudier. Après de nombreuses tentatives, les chercheurs n’ont tout simplement pas réussi à l’isoler de l’E. coli qui la fabrique. La colibactine n’est qu’une des nombreuses substances éphémères que les chercheurs soupçonnent les microbes de fabriquer. Tout comme les contaminants indétectables de la matière noire dans l’espace, cette « matière noire chimique » exige des méthodes de recherche créatives. Dans le cadre de ses recherches sur la biochimie microbienne de l’intestin, Mme Balskus utilise des approches indirectes pour examiner ces substances insaisissables. Au cours des dix dernières années, son équipe a étudié la colibactine en découvrant les mécanismes microbiens qui la fabriquent. Elle et ses collègues ont reconstitué la structure de la colibactine et déterminé qu’elle endommage l’ADN en formant des connexions erratiques au sein de la double hélice. En s’appuyant sur ces travaux, des chercheurs ont découvert ailleurs un lien ultime avec les cancers : les empreintes digitales uniques de la molécule apparaissent dans des gènes connus pour favoriser la croissance des tumeurs colorectales. Un rôle pour les virus Les dernières recherches de Balskus sur la colibactine ont débuté avec une autre maladie : COVID-19. Comme un certain nombre d’autres laboratoires, le sien a dû arranger des points pour réduire les contacts physiques réels entre les experts. Dans le cadre de ce remaniement, le post-doctorant Justin Silpe et l’étudiant diplômé Joel Wong se sont retrouvés à travailler l’un à côté de l’autre pour la première fois. Leurs conversations les ont amenés, ainsi que Balskus, à s’interroger sur l’impact de la colibactine sur les autres microbes d’un intestin emballé. Dès le début, ils ont constaté que l’exposition de micro-organismes producteurs de colibactine à des non-producteurs avait peu d’impact, ce qui indique que, en soi, la molécule n’est pas particulièrement mortelle. Silpe et Wong n’étaient pas certains que la colibactine, une grosse molécule instable, puisse même pénétrer dans les cellules microbiennes pour endommager leur ADN. Ils se sont alors demandé si une tierce partie – des micro-organismes infectant des virus – pouvait être impliquée. À peine plus que des fragments d’informations héréditaires, ces infections peuvent se glisser dans l’ADN des bactéries et rester tranquillement à l’affût. Puis, dès qu’elles sont déclenchées, elles provoquent une contamination qui explose dans la cellule comme une mine terrestre. Lorsque les chercheurs ont cultivé des fournisseurs de colibactine aux côtés de micro-organismes transportant de tels virus latents, ils ont remarqué que le nombre de contaminants populaires augmentait, et que le développement de nombreux virus contenant des bactéries diminuait. Cela indique que la molécule a déclenché une poussée d’infections bactériennes actives, éliminant les cellules. La colibactine pénètre réellement dans les micro-organismes et endommage l’ADN, ont-ils montré. Ce dommage semble être une sonnerie de réveil cellulaire qui réveille les virus. De nombreux microbes se sont révélés équipés pour se protéger contre la colibactine. Le laboratoire de Balskus a reconnu un gène de résistance codant pour une protéine qui neutralise la substance dans une multitude de bactéries. Bien que la colibactine ait clairement un rôle dangereux, elle pourrait être plus qu’une arme mortelle, affirme Balskus. Par exemple, les dommages à l’ADN et les infections éveillées peuvent également provoquer des modifications génétiques, au lieu de la mort, dans les micro-organismes voisins, ce qui pourrait profiter aux fournisseurs de colibactine. Les percées de l’équipe de Balskus affirment que les cancers pourraient être des dommages collatéraux provoqués par tout ce que les bactéries productrices de colibactine vont faire. « Nous avons toujours pensé que les micro-organismes créaient cette toxine pour cibler d’autres micro-organismes d’une manière ou d’une autre », explique-t-elle. « Il ne semblait pas raisonnable, du point de vue de l’évolution, qu’ils l’aient obtenue pour se concentrer sur le matériel cellulaire humain. » Ensuite, Balskus a l’intention d’examiner comment la substance modifie le voisinage des microbes dans l’intestin – lesquels disparaissent et lesquels prospèrent après le contact avec la substance. « Le véritable secret de la prévention du cancer pourrait être de connaître les effets de la colibactine sur le voisinage des microbes et de savoir comment sa création est contrôlée », dit-elle.